Wie Blutstammzellen ihr lebenslanges Potenzial zur Selbsterneuerung aufrechterhalten

Ein charakteristisches Merkmal aller Stammzellen ist ihre Fähigkeit, sich selbst zu erneuern. Aber wie bleibt dieses Potenzial für das Leben erhalten? Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Heidelberger Instituts für Stammzellentechnologie und Experimentelle Medizin * (HI-STEM) haben nun bei Mäusen entdeckt, dass Zellen in der sogenannten „Stammzelle“ dafür verantwortlich sind: Blutgefäß Zellen der Nische produzieren einen Faktor, der Blutstammzellen stimuliert und so ihre selbsterneuerbare Kapazität behält. Während des Alterns stoppt die Produktion dieses Faktors und die Blutstammzellen beginnen zu altern.

Blutstammzellen im Knochenmark sorgen während unseres gesamten Lebens dafür, dass unser Körper ausreichend mit reifen Blutzellen versorgt wird. Wenn keine Zellnachfüllung erforderlich ist, bleiben die Blutstammzellen im Tiefschlaf, um sich vor dem Genom zu schützen, das Krebs verursachen kann. Blutverlust, Infektionen und Entzündungen wirken wie ein Wecker: Sofort beginnen sich die Blutstammzellen zu teilen und neue Zellen zu produzieren – zum Beispiel um Immunzellen zur Bekämpfung von Viren bereitzustellen oder um den Verlust roter Blutkörperchen oder Blutplättchen auszugleichen. Bei jeder Zellteilung werden auch die Stammzellen immer regeneriert, so dass der Stammzellpool erhalten bleibt. Das nennen Wissenschaftler Selbsterneuerung.

„Ruhe ist die Voraussetzung für diese einzigartige Fähigkeit von Stammzellen“, erklärt Andreas Trumpp, Stammzellenexperte von DKFZ und HI-STEM. Die nahezu unbegrenzte Fähigkeit zur Selbsterneuerung wird als wichtiges Merkmal der sehr seltenen Stammzellen angesehen, die eine zentrale Rolle bei der Erhaltung und Reparatur von Geweben und Organen spielen. Krebszellen besitzen jedoch auch diese Fähigkeit. Sie stammen direkt aus Stammzellen oder werden durch genetische Veränderung gewonnen. „Ohne Selbsterneuerung gibt es keinen Krebs“, fasst Trump zusammen.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Andreas Trumpp wollte nun herausfinden, welche molekularen Signale die Selbsterneuerbarkeit steuern. In ihren aktuellen Analysen entdeckten sie bei Mäusen, dass ruhende Blutstammzellen große Mengen an Rezeptorprotein Neogenin-1 (Neo-1) auf ihrer Oberfläche tragen. Im Gegensatz dazu produzieren andere Blutzellen diesen Rezeptor nicht. Weitere Untersuchungen ergaben, dass Neo-1 ein Schlüsselmolekül für die Selbsterneuerung ist: Wenn die Forscher den Rezeptor bei Mäusen genetisch ausschalten würden, würden die Stammzellen nicht mehr schlafen und somit ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung und das hämatopoetische System der Tiere verlieren vorzeitig erschöpft.

Neo-1 ist ein Rezeptor, der es der Stammzelle ermöglicht, externe Signale zu empfangen. Aber woher kommen diese wichtigen Signale, die für die Selbstversorgung unerlässlich sind? Die Forscher identifizierten das Signalmolekül Netrin-1 als Bindungspartner und Aktivator des Neo-1-Rezeptors. Netrin-1 wird von den Endothelzellen produziert, die die feinen Blutgefäße im Knochenmark versorgen. „Wir haben Netrin-1 in der Stammzelle des Knochenmarks der Maus genetisch eliminiert. Die Blutstammzellen haben dann die Fähigkeit verloren, sich selbst zu erneuern. Andererseits haben sie zu tief geschlafen, als die Produktion von Netrin-1 experimentell erhöht wurde.“ sagte Simon Renders. Erstautor der Studie, sagte.

Wissenschaftler bezeichnen die Strukturen in unmittelbarer Nähe von Stammzellen als Stammzelle. Die Nische kann aus zellulären und nichtzellulären Komponenten bestehen und hat einen großen Einfluss auf die Funktionen und das Schicksal von Blutstammzellen. Netrin-1-tragende Zellen von Blutkapillaren sind ebenfalls Teil der Nische. „Unsere Ergebnisse bestätigen die zentrale Rolle der Stammzelle für die Stammzellfunktion und damit für die Regenerationsfähigkeit und Gesundheit unseres Körpers“, erklärt Trumpp.

Die altersbedingte Erschöpfung des hämatopoetischen Systems kann auch bei den Tieren festgestellt werden: Mit zunehmendem Alter verändert das Knochenmark seine Struktur und die kleinen Blutgefäße degenerieren. An älteren Mäusen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass dies mit einem Verlust von Netrin-1 einhergeht. Die Blutstammzellen versuchen zunächst, diesen Mangel an ihrem wichtigen Signalgenerator durch eine erhöhte Bildung von Neo-1 auszugleichen. Mit zunehmendem Alter reicht diese Kompensation jedoch nicht mehr aus, und das hämatopoetische System verliert zunehmend seine selbsterneuerbare Kapazität. Das Ergebnis dieser Veränderungen ist ein mit zunehmendem Alter zunehmend geschwächtes Immunsystem.

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* Das Heidelberger Institut für Stammzellforschung und experimentelle Medizin (HI-STEM) gGmbH wurde 2008 als öffentlich-private Partnerschaft zwischen dem DKFZ und der Dietmar Hopp-Stiftung gegründet.

Simon Renders, Arthur Flohr Svendsen, Jasper Panten, Nicolas Rama, Maria Maryanovich, Pia Sommerkamp, ​​Luisa Ladel, Anna Rita Redavid, Benjamin Gibert, Seka Lazare, Benjamin Ducarouge, Katharina Schönberger, Andreas Narr, Manon Tourbez, Bertien Dethmers-Ausema Erik Zwart, Agnes Hotz-Wagenblatt, Dachuan Zhang, Claudia Korn, Petra Zeisberger, Adriana Przybylla, Markus Sohn, Simon Mendez-Ferrer, Mathias Heikenwälder, Maik Brune, Daniel Klimmeck, Leonid Bystrykh, Paul S. Frenette, Patrick Mehlen, Gerald de Haan, Nina Cabezas-Wallscheid und Andreas Trumpp: Nischen-Netrin-1 reguliert die Ruhezeit hämatopoetischer Stammzellen über seinen Rezeptor Neogenin-1

Naturkommunikation 2021; DOI: https: //.doi.org /10.1038 /s41467-020-20801-0

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