Wissenschaftler enthüllen strukturelle Details darüber, wie SARS-CoV-2-Varianten der Immunantwort entkommen

LA JOLLA, CA – Schnell verbreitete Varianten des COVID-19-verursachenden Coronavirus SARS-CoV-2 enthalten Mutationen, die es dem Virus ermöglichen, der auf natürliche Weise oder durch Impfung erzeugten Immunantwort zu entkommen. Eine neue Studie von Wissenschaftlern von Scripps Research in Zusammenarbeit mit Mitarbeitern in Deutschland und den Niederlanden hat wichtige Details zur Funktionsweise dieser Fluchtmutationen enthüllt.

Die Wissenschaftler, deren Studie in Science erscheint, verwendeten strukturbiologische Techniken, um mit hoher Auflösung abzubilden, wie wichtig Klassen neutralisierender Antikörper an den ursprünglichen Pandemiestamm von SARS-CoV-2 binden und wie der Prozess durch Mutationen unterbrochen wird, die erstmals in neuen Varianten gefunden wurden gefunden. in Brasilien, Großbritannien, Südafrika und Indien entdeckt.

Die Forschung hebt auch hervor, dass mehrere dieser Mutationen an einer Stelle, die als „Rezeptorbindungsstelle“ bekannt ist, auf dem Ohrprotein des Virus gepoolt wurden. Andere Stellen in der Rezeptorbindungsdomäne sind nicht betroffen.

„Eine Implikation dieser Studie ist, dass wir bei der Entwicklung der nächsten Generation von Impfstoffen und Antikörpertherapien in Betracht ziehen sollten, den Fokus auf andere gefährdete Stellen des Virus zu legen, die tendenziell nicht von den Mutationen betroffen sind, die in besorgniserregenden Varianten vorhanden sind auftreten „, sagt co. Hauptautor Meng Yuan, PhD.

Yuan ist Postdoktorand im Labor des leitenden Autors Ian Wilson, DPhil, Hansen-Professor für Strukturbiologie und Vorsitzender der Abteilung für Integrative Struktur- und Computerbiologie bei Scripps Research.

Wie „besorgniserregende Varianten“ der Immunantwort entkommen

Zu den „besorgniserregenden Varianten“ von SARS-CoV-2 gehören die britischen B.1.1.7-Varianten, die südafrikanischen B.1.351-Varianten, die brasilianischen P.1-Varianten und die indischen B.1.617-Varianten. Einige dieser Sorten sehen ansteckender aus als der ursprüngliche Wuhan-Stamm. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Antikörperreaktionen, die durch natürliche Infektion gegen den ursprünglichen Stamm oder durch Impfung erzeugt werden, diese varianten Stämme weniger wirksam neutralisieren.

Aufgrund des Ausbreitungs- und Krankheitspotenzials der Varianten – möglicherweise in einigen Fällen trotz Impfung – suchen Wissenschaftler dringend nach Informationen darüber, wie es den Varianten gelingt, vielen früheren körpereigenen Immunantworten, einschließlich der Antikörperantwort, zu entkommen.

In der Studie konzentrierten sich die Forscher hauptsächlich auf drei Mutationen im SARS-CoV-2-Ohrprotein: K417N, E484K und N501Y. Alleine oder in Kombination finden sich diese Mutationen in den meisten SARS-CoV-2-Varianten. Alle Mutationen befinden sich an der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsstelle, an der sich das Virus an die Wirtszellen anlagert.

Die Forscher testeten repräsentative Antikörper aus den Hauptklassen, die auf den allgemeinen Bereich in und um die Rezeptorbindungsstelle abzielen. Sie fanden heraus, dass viele dieser Antikörper ihre Fähigkeit verlieren, das Virus effektiv zu binden und zu neutralisieren, wenn die Mutationen auftreten.

Mithilfe struktureller Bildgebungstechniken kartierte das Team den relevanten Teil des Virus mit einer Auflösung im atomaren Maßstab, um zu untersuchen, wie sich die Mutationen auf Stellen auswirken, an denen Antikörper das Virus ansonsten binden und neutralisieren würden.

„Diese Arbeit liefert eine strukturelle Erklärung dafür, warum Antikörper, die durch COVID-19-Impfstoffe oder eine natürliche Infektion durch den ursprünglichen Pandemiestamm hervorgerufen werden, gegen diese besorgniserregenden Varianten häufig unwirksam sind“, sagt Wilson.

Sicherheitslücken ausfindig machen

Die Ergebnisse legen nahe, dass, obwohl Antikörperantworten an der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsstelle den ursprünglichen Wuhan-Stamm sehr stark neutralisieren können, bestimmte Varianten möglicherweise entkommen und möglicherweise aktualisierte Impfstoffe erforderlich machen.

Gleichzeitig hebt die Studie die Tatsache hervor, dass die drei Hauptvirusmutationen, die SARS-CoV-2 von Natur aus entwickelt, andere gefährdete Stellen des Virus außerhalb der Rezeptorbindungsstelle nicht verändern. Die Forscher zeigten insbesondere, dass virusneutralisierende Antikörper, die gegen zwei andere Bereiche außerhalb der Rezeptorbindungsstelle gerichtet sind, von diesen drei Mutationen weitgehend unberührt bleiben.

Dies deutet darauf hin, dass zukünftige Impfstoffe und Behandlungen auf Antikörperbasis einen breiteren Schutz gegen SARS-CoV-2 und seine Varianten bieten könnten, indem Antikörper gegen Teile des Virus, die außerhalb der Rezeptorbindungsstelle liegen, hervorgerufen oder verwendet werden. Die Forscher stellen fest, dass ein breiter Schutz gegen Varianten erforderlich sein kann, wenn das Virus in der menschlichen Bevölkerung endemisch erscheint.

Das Wilson Laboratory und die Mitarbeiter dieser Studie untersuchen weiterhin die Reaktionen menschlicher Antikörper auf alarmierende Varianten und hoffen, Strategien für einen umfassenden Schutz nicht nur gegen SARS-CoV-2 und seine Varianten, sondern auch gegen SARS-CoV 1 und andere verwandte, aufkommende Faktoren zu identifizieren . Coronavirus.