Epigenetik: Psychotherapie für die Gene?

Die Kraft des Epigenoms

Histonmodifikationen, DNA-Methylierung und miRNA (microRNA) stellen epigenetische Modifikationen dar, die in ihrer Gesamtheit (“Epigenom”) die Aktivität der Gene regulieren. Desoxyribonukleinsäure (DNA) ist wie ein Perlenstrang und mehr oder weniger fest um bestimmte Proteine, Histone, gewickelt. Die DNA kann in sehr dicht gepackten Bereichen nicht gelesen werden; Die genetische Zusammensetzung ist hier inaktiv. Molekulare Teile der Histone verändern die Dichte und damit das Ausmaß, in dem die Gene verfügbar sind. Zusätzlich verhindern an DNA gebundene Methylgruppen, dass der Lesevorgang an bestimmten Punkten beginnt. Aber auch bereits gelesene Gene haben nicht unbedingt eine Wirkung – nämlich wenn miRNA an Messenger-RNA (mRNA) bindet, die Informationen über das zu produzierende Protein enthält. Auf diese Weise blockiert es die Proteinsynthese oder bewirkt sogar einen schnellen Abbau der Messenger-RNA.

Die Hypomethylierung wird ausgelöst durch FKBP5 möglicherweise aufgrund von Stress in der frühen Kindheit, nämlich aufgrund des Cortisols selbst. Elisabeth Binder und ihre Kollegin Torsten Klengel haben diese Verbindung vor einigen Jahren mit menschlichen Gehirnzellvorläufern untersucht: Als sie dem Nährmedium der Zellkultur das Stresshormon hinzufügten, ging es verloren FKBP5 einige der Methylgruppen in den Zellen.

Überraschenderweise hat ein Trauma bei Erwachsenen nach heutigem Kenntnisstand kaum einen Einfluss auf die Methylierung von FKBP5. “Diese Zusammenhänge sind noch nicht vollständig geklärt”, sagte Angelika Erhardt, Angstforscherin am Max-Planck-Institut in München. “Es gibt offensichtlich besonders gefährdete Phasen in der frühen Kindheit oder später in der Pubertät, in denen Stress auf molekularer Ebene einen deutlich stärkeren Einfluss hat.”

Darüber hinaus gibt es andere Faktoren, die das Krankheitsrisiko beeinflussen und die Erforschung der Ursache noch komplizierter machen. Neben der epigenetischen Gravur spielt offensichtlich die genetische Information selbst eine Rolle. Beide bei FKBP5 sowie bei MAOA-Gen zum Beispiel gibt es verschiedene Varianten, die an sich viel aktiver sind – ohne epigenetischen Einfluss. Wenn diese “Risikogene” durch Hypomethylierung noch stärker aktiviert werden, wird es schwierig. “Wir sehen diese Wechselwirkung sehr deutlich in der Monoaminoxidase A”, erklärt die Freiburger Wissenschaftlerin Katharina Domschke. “Dies kann zum Beispiel bedeuten, dass wir zuerst das doppelt aktivierte MAOA-Gen pharmakologisch hemmen müssen, bevor Patienten überhaupt auf eine Psychotherapie ansprechen können.”

Die Zahl der Befunde, die auf einen Zusammenhang zwischen Epigenetik und psychischen Erkrankungen hindeuten, wächst und damit die Hoffnung, die Befunde klinisch nützlich zu machen. “Wenn wir mithilfe molekularer Marker testen können, ob die Funktionalität des Stresssystems durch Umwelteinflüsse in der frühen Kindheit verändert wurde, können wir möglicherweise vorbeugende Maßnahmen ergreifen, bevor eine psychische Erkrankung ausbricht”, erklärt die Max-Planck-Forscherin Angelika Erhardt. Wird es irgendwann eine Art Blutuntersuchung geben, die zeigt, für wen vorbeugende Maßnahmen besonders wichtig sind? “Es ist noch ein langer Weg”, betont Erhardt. Vielmehr wäre es möglich, die Patiententherapie auf der Grundlage von Forschungsergebnissen maßzuschneidern. “Zum Beispiel gibt es Hinweise darauf, dass Menschen mit einem bestimmten Methylierungsprofil auf bestimmte Behandlungsformen nicht so gut ansprechen”, sagt sie. “In solchen Fällen könnte die epigenetische Information verwendet werden, um die vielversprechendste Therapieform auszuwählen.”

Zum Beispiel bei Depressionen: Heute verfügen Mediziner über ein ganzes Arsenal verschiedener Medikamente zur Behandlung der Krankheit. Allen gemeinsam ist, dass sie den Hirnstoffwechsel stören und so die Konzentration wichtiger Botenstoffe wieder ins Gleichgewicht bringen. Sie machen es jedoch auf unterschiedliche Weise und sie funktionieren nicht für alle gleich gut. Viele Patienten finden nur ein Medikament, das ihnen nach mehreren fehlgeschlagenen Versuchen hilft. Ein grausamer Prozess, zumal es oft einige Wochen dauert, um herauszufinden, ob ein bestimmtes Antidepressivum wirkt. Der Grund: Das Gehirn muss sich zuerst anpassen.

Dies gilt für die sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer SRI (die Abkürzung steht für “Serotonin-Wiederaufnahmehemmer”). Serotonin wird von bestimmten Nervenzellen an Synapsen freigesetzt und wirkt nicht nur angstlösend, sondern verbessert auch die Stimmung. SRIs verhindern, dass die Botenstoffsubstanz nach ihrer Freisetzung zu schnell in die spendende Nervenzelle zurücktransportiert wird. Somit muss mehr Serotonin die Empfängerzellen erreichen und somit eine stärkere Wirkung entwickeln. Aber die Nervenzellen können nicht so leicht überwunden werden. Weil die Serotonin-produzierenden Zellen selbst eine Serotonin-Sonde haben. Wenn SRIs in der synaptischen Höhle die Menge an Glückshormon erhöhen, reduzieren sie einfach die neue Produktion des Senders. So können SRIs verhindern, dass Serotonin zurück in die Zelle transportiert wird. Gleichzeitig verlangsamen sie jedoch die Verteilung, was dem Effekt entgegenwirkt.

“Es gibt offensichtlich besonders gefährdete Phasen in der frühen Kindheit oder später in der Pubertät, in denen Stress einen viel stärkeren Einfluss auf die molekulare Ebene hat.”
(Angelika Erhardt, Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München)

Allerdings – und hier kommt die Epigenetik ins Spiel – verliert der Sensor normalerweise nach einigen Tagen an Empfindlichkeit. Erst jetzt beginnt das Medikament zu wirken. Studien zufolge scheinen jedoch bestimmte epigenetische Schalter zu verhindern, dass der Serotoninrezeptor bei einigen Patienten stumpf wird. Daher sprechen die Betroffenen nicht auf eine SRI-Behandlung an. Wenn Sie im Voraus über ihre epigenetische Voreinstellung Bescheid wüssten, würden Sie sofort ein anderes Medikament wählen.

Viele dieser Erkenntnisse zur Epigenetik sollten mit Vorsicht behandelt werden. Das Forschungsgebiet ist zu jung, die Stichproben aus vielen Studien sind zu klein und die damit verbundenen Krankheiten zu komplex. “Psychische Störungen haben nie eine einzige Ursache”, betont Angelika Erhardt. „Ob wir krank werden oder nicht, hängt von der Kombination vieler Risiko- und Schutzgene sowie ihrer Epigenetik ab. Und dieses Puzzle ist noch nicht vollständig zusammengesetzt, so interessant die einzelnen Ergebnisse auch sein mögen. “”

Fragezeichen und Streitpunkte

Es gibt auch methodische Mängel. In der Regel können Forscher epigenetische Veränderungen im Gehirn nach einem Trauma in der frühen Kindheit nur in Tiermodellen oder bei verstorbenen Menschen nachweisen. Bei lebenden Menschen verwenden sie häufig Blutproben. Es besteht Grund zu der Annahme, dass einige Schlussfolgerungen aus der Methylierung in Blutzellen über sie in Gehirnzellen gezogen werden können. Und was MAOA Amerikanische Neurowissenschaftler, die mit Elena Shumay zusammengearbeitet haben, haben sogar Gehirnscans verwendet, um zu zeigen, dass je mehr das Gen in Blutzellen methyliert ist, desto weniger das entsprechende Enzym im Gehirn von Testpersonen gefunden wird. Dennoch ist die Messung epigenetischer Marker im Blut eine wichtige Einschränkung, die bei der Bewertung der Ergebnisse berücksichtigt werden muss, betont Katharina Domschke. In vielen Fällen wurde auch nicht nachgewiesen, ob die betrachteten Methylierungen die Aktivität des betreffenden Gens wirklich beeinflussen.

So aufregend die Ergebnisse auch sind, es gibt immer noch viele Fragezeichen. Zum Beispiel: Können epigenetische Veränderungen von Mutter oder Vater auf Kinder übertragen werden? Einige Forscher haben beobachtet, dass Traumata weiterhin Enkelkinder betreffen können – und die Schuld für die Weitergabe der epigenetischen Gravur an die Nachkommen. Soweit wir heute wissen, werden die meisten Markierungen in Ei und Sperma von Säugetieren auf die “Werkseinstellung” zurückgesetzt. Ob es beim Menschen eine epigenetische Vererbung zwischen den Generationen gibt, ist daher unter Experten sehr umstritten.

Epigenetik bei psychischen Störungen

Obwohl jede Zelle in einem Organismus dieselbe genetische Information (Nukleotidsequenz) enthält, sind je nach Zelltyp und Umweltsituation nur bestimmte Gene aktiv. Die Genaktivität wird teilweise durch “epigenetische” Faktoren wie Methylgruppen an der DNA reguliert. Wenn sie sich an bestimmten Stellen befinden, verhindern die Anhänger, dass der Lesevorgang beginnt. Wenn ein Risikogen auf diese Weise “abgeschwächt” wird, hat dies keine negativen Auswirkungen. Dieser epigenetische Abdruck ist relativ stabil und bleibt während der Zellteilung im Gewebe erhalten. Umwelteinflüsse wie Ernährung oder Trauma können sie jedoch verändern und im schlimmsten Fall Krankheiten fördern. Umgekehrt können Studien zufolge geeignete therapeutische Interventionen das gesunde Methylierungsmuster wiederherstellen.

Iris Kolassa, Leiterin der Abteilung für Klinische und Biologische Psychologie an der Universität Ulm, präsentierte 2019 eine Studie zum Thema Vererbung durch epigenetische Abdrücke. Das Team untersuchte schwangere Frauen, die als Kinder missbraucht worden waren. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe taten sie dies FKBP5In Blutzellen hypomethyliertes Gen. Das epigenetische Muster der Mutter wurde jedoch bei den Neugeborenen nicht gefunden. “Für mich ist die Frage nach dem epigenetischen Beitrag zu psychischen Störungen noch nicht endgültig beantwortet”, sagt Kolassa. Traumatischer Stress hatte Auswirkungen auf viele Ebenen: “Epigenetik ist nur eine davon.”

Anja Juchem hat jetzt ihre Panikattacken überwunden. Mit einer Therapeutin für “Somatic Experiencing” lernte sie, ihre Gedanken während des Angriffs von ihren körperlichen Empfindungen zu trennen. “Es hat mir klar gemacht, dass die Gefühle der Angst immer an erster Stelle standen”, sagt sie. “Mein Kopf bildet dann die passende Geschichte, den Grund für meine Panik.” Diese Einsicht half ihr zu erkennen, wie wenig bedrohlich die Situation wirklich war. Nach nur wenigen Sitzungen fühlte sie sich deutlich besser; Einige Monate später verschwanden die Angstattacken – genauso plötzlich wie sie kamen.

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